太阳成集团tyc234cc[主页]网址|京乃|年轻女性致残性疾病首位影响全球超1
2025-12-04 23:28:50 太阳成集团制药
偏头痛是一种影响全球超10亿人的慢性疾病ღღ。虽不直接危及生命ღღ，但其对患者造成的痛苦ღღ，以及疾病的致残性长期被严重低估ღღ。近几十年来ღღ，这一领域迎来重大突破ღღ，降钙素基因相关肽（CGRP）类药物的出现开启了偏头痛治疗的新纪元ღღ，更为无数患者带来“新生”ღღ。作为全球医药创新的赋能者ღღ，药明康德长期以来为包括偏头痛在内的神经系统疾病创新疗法研发提供各种服务ღღ，助力合作伙伴加速这些创新疗法获批上市ღღ，为患者缓解病痛ღღ。本文中ღღ，我们将再次回顾科学家攻坚偏头痛的历程京乃ღღ，向为这一领域付出努力和心血的所有人致敬ღღ。
偏头痛是一种严重的神经系统疾病ღღ，全球患者人数超10亿ღღ。发作时ღღ，患者常反复出现剧烈的搏动性头痛ღღ，并伴有恶心ღღ、呕吐ღღ、头晕以及对声ღღ、光ღღ、触觉ღღ、气味的极度敏感ღღ；部分人症状可持续数日ღღ，痛苦不堪ღღ。更有患者因剧烈痛苦只能暂停一切活动卧床休息——达到致残级别ღღ。长期发作以及对复发的恐惧ღღ，还使许多患者出现抑郁ღღ、焦虑和睡眠障碍等ღღ。
根据2019年全球疾病负担研究（GBD2019）数据ღღ，偏头痛已成为全球第二大致残性疾病ღღ，并在15~49岁的年轻女性中高居致残性疾病首位ღღ。
由于疾病机制复杂ღღ，关于偏头痛的新药研发历程充满挑战ღღ。直到2018年ღღ，专门为偏头痛患者设计的药物仍然只有一种ღღ。直到近年来ღღ，多款CGRP类药物相继获批ღღ，偏头痛治疗终于迎来新时代ღღ。
偏头痛最早的记载可追溯至公元前3000年左右ღღ，古人将这种“带有抽疼感的头痛”写进了美索不达米亚诗歌中ღღ。17世纪ღღ，血管学假说和神经源假说相继被提出ღღ，开启了人们对偏头痛的科学认知ღღ。然而随着研究的深入ღღ，这两种学说也都遭到不同程度的挑战ღღ。此后百余年间ღღ，人们关于偏头痛的探索却出现了长时间的空白ღღ。无论是疾病病理还是治疗方法ღღ，科学的曙光均迟迟未至ღღ。
18世纪中后期ღღ，科学家偶然发现麦角菌具有促进血管收缩ღღ、肌肉痉挛以及麻痹神经等作用ღღ。之后ღღ，在此基础上衍生的麦角胺类药物作为血管收缩剂治疗偏头痛被写入英国教科书ღღ，并被广泛应用于偏头痛治疗ღღ。尽管这类药物有一系列不良反应ღღ，但它们的确减轻了患者的痛苦ღღ。
麦角胺类药物的起效也使得偏头痛的血管学假说一度备受认可ღღ，启发科学家们探索更好的血管收缩剂类治疗药物ღღ。20世纪后半叶ღღ，用于偏头痛治疗的曲坦类药物诞生了ღღ。这类药物通过激活一种血管收缩剂5-HT（也称血清素）受体来促进血管收缩ღღ，从而缓解偏头痛症状ღღ。相比于麦角胺类药物ღღ，曲坦类因其高选择性可避免一些潜在不良反应ღღ，成为偏头痛治疗的重要选择ღღ。
在曲坦类药物临床应用的同时ღღ，临床医生也偶然发现ღღ，一些治疗心脏病ღღ、癫痫和抑郁症的药物（如β受体阻滞剂）能预防偏头痛ღღ。经过探索ღღ，这类药物可能通过降低大脑皮层和疼痛通路的兴奋性起到缓解疼痛的作用tyc1286太阳成集团ღღ，ღღ。后来ღღ，FDA先后批准了多种与此有关的药物用于预防和治疗偏头痛ღღ。
至此ღღ，偏头痛患者拥有了多种治疗选择ღღ，且这些新药至今依然是偏头痛疗法的重要构成部分ღღ。但这些药物仅对部分患者起效ღღ，并伴随着一系列不良反应ღღ，患者依然在等待“量身定制”的新型特异性抗偏头痛新药ღღ。
1975年前后ღღ，哈佛医学院麻省总医院的Michael Moskowitz教授团队发现suncitygroup太阳集团ღღ，ღღ，偏头痛发作涉及两个关键因素的相互作用ღღ：三叉神经与脑膜及其相关血管ღღ。他们提出ღღ：三叉神经纤维受激活时ღღ，会释放某种化学信号ღღ，引起脑膜血管扩张及局部炎症ღღ，最终会导致剧烈头痛太阳成集团tyc234cc[主页]网址ღღ！ღღ。Moskowitz教授随后引入“三叉神经血管系统”这一术语来描述上述一系列关联系统ღღ。但彼时尚无法明确三叉神经释放的“化学信号”的具体成分ღღ。
几乎同一时期ღღ，隆德大学的Lars Edvinsson教授团队首次在颅内血管系统中鉴定出一种强效血管舒张剂ღღ，这是一种新型神经肽——名为“血管活性肠肽“ღღ。此后十年间ღღ，更多作用于脑血管神经支配的神经肽陆续被发现ღღ，CGRP正是在此时被发现ღღ。Lars Edvinsson教授团队进一步研究证实ღღ，超过一半的三叉神经节神经元含有CGRPღღ，并由此提出“CGRP参与偏头痛发作病理生理过程”的假说ღღ。
该假说很快获得了确证ღღ。1990~1994年间ღღ，Lars Edvinsson教授与当时在澳大利亚亨利王子医院（Prince Henry Hospital）神经内科工作的Peter Goadsby博士开展合作ღღ，他们共同确认ღღ：CGRP是三叉神经痛通路中的关键递质ღღ，在偏头痛发作时选择性释放ღღ。这一发现首次明确CGRP在偏头痛中的核心作用ღღ，这为后来治疗偏头痛的CGRP拮抗剂类药物的研发奠定了基础ღღ。
与此同时京乃太阳成集团tyc234cc[主页]网址ღღ，其他更多研究者的发现也为偏头痛机制提供了进一步支持ღღ。比如ღღ，一款5-HT受体激动剂舒马曲坦被证实可阻断CGRP从三叉神经节释放的过程京乃ღღ，这也解释了曲坦类药物治疗偏头痛的作用机制ღღ。
哥本哈根大学的Jes Olesen教授团队的研究为CGRP从基础研究走向临床治疗补上最后一环ღღ。他们通过实验证实ღღ：外源性CGRP的确可诱发偏头痛发作ღღ，同时CGRP阻断剂能有效治疗偏头痛ღღ。
目前我们已经知道ღღ，CGRP由37个氨基酸太阳成集团tyc234cc[主页]网址ღღ，不仅是一种强效的血管舒张剂ღღ，也是一种脑血管痛觉调节物质ღღ。而使用CGRP靶向药物阻断CGRP或其受体ღღ，可大大减轻偏头痛的症状ღღ。
正是这些神经学家的共同努力和他们的研究成果ღღ，奠定了CGRP通路在偏头痛疾病机制中的地位ღღ。此后数年太阳成集团tyc7111ccღღ，这些基础研究突破激发了业界对CGRP靶向药物的开发热情ღღ，偏头痛治疗的新纪元由此开启ღღ。自2018年起ღღ，FDA陆续批准了多款CGRP靶向创新疗法ღღ，这些药物显著改善了偏头痛患者的生活质量ღღ。在公开渠道记载的治疗案例中ღღ，大量的偏头痛患者认为这些创新药物令他们仿佛“重获新生”ღღ。
2021年ღღ，素有“神经科学领域诺贝尔奖”之称的“The Brain Prize”（大脑奖）将荣誉授予了Lars Edvinsson教授ღღ、Peter Goadsby教授京乃ღღ、Michael Moskowitz教授和Jes Olesen教授太阳成集团tyc234cc[主页]网址ღღ。颁奖词写道ღღ，获奖者关于偏头痛的研究完美诠释了“从临床到实验室再回归临床”的转化医学范式ღღ，并且产生了切实的临床效益ღღ。
2004年初ღღ，《新英格兰医学杂志》发表了一个新型分子（代号ღღ：BIBN 4096 BS）治疗急性偏头痛的临床研究结果ღღ。这是公开渠道可查的最早进入临床开发阶段的CGRP拮抗剂类药物之一ღღ。之后ღღ，多款靶向CGRP的小分子及抗体类药物陆续进入临床ღღ，并取得了理想的治疗效果ღღ。
抗体类疗法率先到达获批上市终点ღღ。2018年5月ღღ，来自安进（Amgen）的抗CGRP受体单抗新药erenumab获FDA批准ღღ，成为首款获批的成人偏头痛预防性治疗药物ღღ。此后两年内ღღ，又有3款CGRP类单抗疗法接连获批ღღ，分别是梯瓦（Teva）公司的fremanezumabღღ、礼来（Eli Lilly and Company）公司的galcanezumab和灵北（Lundbeck）公司的eptinezumabღღ。这类抗体药物半衰期较长ღღ，可以实现每月或每三个月一次给药ღღ，作为偏头痛的预防性治疗手段ღღ，在降低偏头痛发作频率及减少发作天数方面疗效显著ღღ。
小分子CGRP类药物的研发虽经历曲折ღღ，但也很快取得突破ღღ。首代化合物长期用药会出现肝脏不良反应问题ღღ，之后研发人员进行结构修饰与优化后得到第二代化合物ღღ，显著提升了药物安全性ღღ。2019年ღღ，艾尔建（Allerganღღ，现在已被艾伯维[AbbVie]收购）研发的小分子CGRP受体拮抗剂ubrogepant获FDA批准治疗急性偏头痛ღღ，为患者带来口服治疗选择ღღ。两年后ღღ，来自艾伯维的另一款口服CGRP受体拮抗剂atogepant也获FDA批准ღღ，用于预防性治疗成人发作性偏头痛ღღ，并在2023年再次获批扩张适应症京乃ღღ，用于预防慢性偏头痛ღღ。
研发人员还在进一步探索CGRP类药物的不同剂型ღღ，旨在为患者带来更为便利的用药选择ღღ。比如ღღ，辉瑞（Pfizer）通过收购Biohaven所获得的rimegepant于2020年获批用于急性治疗成人偏头痛发作ღღ，成为首款快速口腔崩解片剂型CGRP受体小分子拮抗剂ღღ，它能够让患者在1小时内恢复正常功能太阳成集团tyc234cc[主页]网址ღღ。同样来自辉瑞的zavegepant于2023年获FDA批准用于急性治疗偏头痛成人患者ღღ，成为首款鼻内喷剂CGRP受体拮抗剂ღღ，它可在15分钟内快速缓解偏头痛相关症状ღღ。
针对经典的曲坦类药物ღღ，新药研发人员也在探索其更多的治疗潜力ღღ。2019年ღღ，Dr. Reddy’s Laboratories和其下属公司Promius Pharma开发的舒马曲坦鼻喷雾剂sumatriptan获FDA批准用于急性偏头痛治疗ღღ，该药物通过剂型创新加速药物吸收ღღ，从而迅速缓解患者疼痛ღღ。同年ღღ，礼来公司开发的5-HT1F受体激动剂lasmiditan获FDA批准ღღ，作为急性疗法治疗有先兆或无先兆成年偏头痛患者ღღ。这是一款“地坦”（ditans）类药物ღღ，相比于5-HT1B/1D受体激动剂这类曲坦类药物ღღ，“地坦”不会激活5-HT1B受体ღღ，因此不会产生血管收缩作用ღღ，可用于伴有心血管疾病或处于心血管疾病风险中的偏头痛患者ღღ。
除此之外ღღ，研究人员仍在不断深入探索偏头痛的更多病理生理机制ღღ。目前已有多个新兴靶点陆续被发现具有治疗或预防潜力ღღ，部分相关产品已经进入偏头痛适应症临床研究阶段ღღ。例如太阳成集团tyc234cc[主页]网址ღღ，钙离子通道TRPM3可参与神经炎性疼痛信号传递ღღ、PACAP是一种引发偏头痛的潜在介质ღღ、调节GABAA受体的抑制作用可能对偏头痛治疗产生积极影响等等ღღ。
从上世纪90年代CGRP被确定为偏头痛治疗靶点ღღ，从2000年世纪之交开启CGRP类药物的研发ღღ，到如今多款靶向药物获批造福患者ღღ，人类对抗偏头痛的征程已经取得了突破性的成果ღღ。
如今ღღ，科学家们与偏头痛的较量仍在继续ღღ。CGRP靶向药物等已有药物尚不能“治愈“偏头痛ღღ，现有研究未能完整阐明患者头痛前出现的神经性先兆等偏头痛独有的症状ღღ，意味着这一领域仍然存在未解之谜和未满足的医疗需求等待突破ღღ。
作为医药创新的赋能者ღღ，药明康德也一如既往地通过一体化ღღ、端到端的CRDMO研发平台ღღ，提供从早期药物发现和研究ღღ、开发到商业化生产的全面服务ღღ，助力全球合作伙伴加速包括偏头痛在内的各类神经系统疾病创新疗法的研发进程ღღ，让更多突破性的疗法造福患者ღღ。
例如在偏头痛/疼痛领域ღღ，CGRP受体属于G蛋白偶联受体（GPCR）家族ღღ，后者是哺乳动物中最大的膜蛋白家族京乃ღღ，也是药物开发的重要靶点ღღ。公开信息显示ღღ，药明康德生物学业务平台拥有丰富的GPCR蛋白生产经验ღღ，突破了难以获取稳定ღღ、纯净且均质的膜蛋白的瓶颈ღღ，也给后续结晶和冷冻电镜样品制备铺平了道路ღღ。该平台拥有超过15年的结构生物学样品制备与结构解析经验ღღ，为靶向GPCR的药物研发提供了强有力的支持ღღ。药明康德生物学业务平台还建立了多种临床前疼痛模型ღღ，能够满足急性与慢性炎症性疼痛ღღ、术后疼痛ღღ、急性伤害性感受ღღ、慢性神经性疼痛太阳成集团122cc官网ღღ，ღღ、纤维肌痛样疼痛和骨关节炎等领域的各种药物研发需求ღღ，为全球合作伙伴提供多样化ღღ、一体化的疼痛模型服务ღღ，助力开发包括CGRP靶点在内的各种治疗药物ღღ。
在这场人类与偏头痛的漫长博弈中ღღ，我们相信科学创新的光芒ღღ，以及合作的力量终将驱散疼痛的阴霾ღღ。药明康德也期待与业界的各位同仁一道携手共进ღღ，早日为更多的患者造福ღღ。
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